阿尔茨海默病诊断产品风口将至？
AD(Alzheimer′s Disease, AD)是一个连续疾病谱，包括临床前AD、AD源性MCI（Mild Cognitive Impairment，轻度认知障碍）、轻度AD、中度AD和重度AD多个阶段。
▲图 1 认知障碍是连续疾病谱
资料来源：笔者绘制
据有关数据显示，阿尔茨海默病患者从轻度到重度进展平均需要8-10年，而从轻度认知障碍发展为轻度痴呆，平均只要2-6年的时间。及时干预可极大延缓疾病进展，而把握住这一黄金治疗窗口期的前提是有效的筛查诊断手段。
现阶段，针对阿尔茨海默病有哪些诊断手段？这些诊断手段各自有哪些优点和痛点？展望未来，阿尔茨海默病诊断市场又将涌现哪些创新诊断手段？
已有的诊断标准及诊断手段
三十多年来，阿尔茨海默病的诊断已有很大的进展。
诊断标准方面，第一个国际公认的AD诊断标准是1984年美国国立神经病、语言障碍和卒中研究所-阿尔茨海默病及相关疾病协会(National Institute of Neurological and Communication Disorders Association, NINCDS-ADRDA)标准。
这一诊断标准中，将AD的诊断标准分为“很可能的AD”(probable AD)、“可能的AD”(possible AD)和“确定的AD”(definite AD)。在诊断过程中，临床医生需要凭借患者病史采集、临床查体、神经心理评估先诊断痴呆，继而排除引起痴呆的其他原因，如脑血管病、神经系统肿瘤等疾病，最后才可以诊断为“可能的AD”或“很可能的AD”。而“确定的AD”诊断则需要尸检发现AD的特异性病理改变后才能做出。
据有关数据显示，NINCDS-ADRDA标准对“很可能AD”的诊断敏感度高达81%，特异性可达70%，因此，该诊断标准被广泛运用于临床研究，长达20余年。
▲图 2 AD临床诊断标准
资料来源：NINCDS-ADRDA
此后，新的诊断标准不断推出，极大地提高了诊断的准确性。
2007年，国际工作组织(International Working Group, IWG)发布了新的AD科研用诊断标准框架。与NINCDS-ADRDA标准相比，IWG标准将AD视作一个连续的疾病过程，首次提出了MCI(Mild Cognitive Impairment)的概念，并将AD划分为Preclinical AD、Predromal AD和AD dementia3个阶段。
此外，IWG标准首次将生物标志物纳入AD诊断标准。该标准提出，若患者具备情境记忆损害并存在AD相关的生物标志物（包括结构磁共振MRI扫描、正电子发射型计算机断层显像PET神经分子影像、脑脊液β淀粉样蛋白或tau蛋白），AD诊断可以不需要尸体解剖的病理改变并且独立于痴呆诊断。
2011年，美国国立老化研究所(National Institute on Aging , NIA)和阿尔茨海默病协会(Alzheimer’s Association , AA)共同发表了新的诊断标准，简称NIA-AA标准。
在这版诊断标准中，核心临床诊断标准仍然在临床诊断过程中起主要作用，通过医生询问知情者以及神经心理检测来判断患者是否存在或正在发生痴呆。生物标志物证据则在一定程度上提高了诊断特异性。
以“很可能的AD”为例，其核心临床诊断标准主要包括：隐匿起病、明确的认知功能恶化史并且发生遗忘表现、语言障碍（如：找词困难）、视空间障碍（如：物体失认、面容识别损害）和执行功能障碍（如：推理、判断能力受损）等显著的认知损害。
▲图 3 很可能AD的核心临床诊断标准
资料来源：NIA-AA
2014年，国际工作组织修订发布了新的IWG诊断标准，即IWG-2诊断标准。在这一诊断标准中，坚持只要满足一个核心临床诊断标准和至少一种AD病理相关的生物标志物即可诊断AD。
目前，中国的AD诊断标准是基于专家共识形成的。2018年，中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会发布AD诊断指南，推荐AD诊断可依据MINCDS-ADRDA或NIA-AA诊断标准进行诊断。有条件进行AD分子影像检查和脑脊髓液检测时，可依据NIA-AA或IWG-2诊断标准进行AD诊断。
▲资料来源：诊断指南
基于目前AD的诊断标准，现有的AD诊断手段主要包括：量表检测、神经影像学检测和脑脊液检测。
其中，运用量表进行认知功能筛查是AD临床诊断的金标准，主要的量表包括：MMSE（简易精神状态检查表）、MoCA（蒙特利尔认知评估量表）等。以MMSE为例，它是目前最具影响的认知缺损筛查工具之一，包括时间定向、地点定向、语言即刻记忆、语言理解、图形描画等多项测试。然而，量表检测性能一般，敏感性仅81%。
影像学检查是诊断AD的重要手段，包括电子计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)和正电子发射断层成像扫描(PET)。
头部CT和MRI扫描虽然无法直接反映AD病理，但可以明确脑萎缩程度，并且排除脑血管病变以提高AD诊断的准确性。
使用PET可以反映脑皮层淀粉样蛋白的沉积，是早期AD诊断的重要生物标志物。然而，PET检测成本相当高导致临床使用受到限制，据相关数据显示，PET单次检测费用约1万元。
与PET检测相同，脑脊液检测也可直接反映脑组织的病理改变，与AD相关的主要脑脊液生物标志物包括Aβ42、总Tau蛋白(t-tau)和磷酸化的Tau蛋白(p-tau)。由于脑脊液检测的侵入性大，患者需要承受腰椎穿刺的痛苦，这也导致脑脊液检测在临床中并没有得到普遍使用。
▲资料来源：诊断指南
综合来看，现有针AD的检测方法中，量表的检测性能一般，PET和CSF检测能够反映AD病理，但是由于检测价格过高以及检测侵入性大等原因，导致临床使用受限。
血液检测已成为热门赛道
AD是一个连续的疾病谱，微创、便捷且具有明确病理机制的诊断产品研发有助于AD及时诊断治疗，把握黄金窗口期并极大延缓疾病进展。
在AD诊断赛道上，国内外的诊断企业正聚焦将血液检测技术作为重点突破方向。相较于PET和CSF检测，血液检测具有微创、及时、便捷、低成本的特点，与其他临床信息联合使用，可以用于评估阿尔茨海默病和其他有认知能力下降症状的患者，具有改善阿尔茨海默病患者护理和结局的潜力。
虽然，血液检测并未被纳入AD诊断标准之中，但目前已有少数产品上市，并且产品检测性能良好。
根据公开资料信息，罗氏、礼来、卫材等头部跨国药企均在研发AD血液检测产品，主流的产品多集中于β淀粉样蛋白和tau蛋白的检测。
今年7月，罗氏宣布FDA授予其创新阿尔茨海默病体外诊断检测突破性医疗器械认定。这一检测产品是首款将磷酸化Tau181蛋白测定结果与载脂蛋白E4测定结果结合的血液定性测试。在阿尔茨海默病发生的早期阶段p-Tau就会升高，而载脂蛋白E4的存在是阿尔茨海默病最常见的遗传危险因素。因此，如果将两种阿尔茨海默病生物标志物结合的检测结果呈阴性，患者就不太可能是淀粉样蛋白阳性，意味着患者认知能力下降需要另究其他原因。
根据药监局信息显示，安群生物、亿彤生物、仁迈生物等本土诊断企业已有相应AD血检产品上市，目前暂无评估具体产品诊断性能的相关数据。
豪思生物的AD血检产品处于性能验证阶段，其血液检测产品采用质谱技术可检测血液中8种生物标志物，据相关数据显示，其诊断产品的AUC可达0.94。
▲资料来源：公开资料，药监局
数字诊断正处于研究阶段
近年来，数字化转型成为医疗健康产业发展的新趋势，头部跨国药企纷纷将数字化战略作为公司战略的重要组成部分，其中，数字诊断是数字化战略的重点举措之一。所谓数字诊断，即指运用人工智能驱动的应用软件，以发现或诊断某一疾病或疾病亚型的存在，从而实现精准诊断。
头部制药企业正在利用数字诊断技术以实现AD更早期、更精准的诊断。
辉瑞与IBM合作开发了一种人工智能模型，可以在健康人群出现症状之前预测阿尔茨海默症。
基因泰克宣布与Winterlight Labs公司合作开发基于语音的数字生物标志物，从而诊断痴呆及失语症等精神疾病。
勃林格殷格翰正在研发PSP（Pathologic Speech Processing，病理性语言分析程序）AI辅助诊断工具。PSP是由若干项任务程序组成的检测系统，短时间内指示出患者的语言模式和病理性言语，例如，语言功能失调、找词困难、阅读障碍、注意力衰退、理解力下降等。相较于现有临床诊断，语言功能紊乱的识别，能够辅助医生进行更快预测、早期诊断阿尔茨海默病及其他神经精神类疾病的发生。
防治阿尔茨海默病的关键在于早期筛查及诊断，伴随AD领域诊断技术的不断成熟，或许将重塑AD产业格局，改变阿尔茨海默病诊疗及药物研发现状。
1.公司官网，企业年报
2.《2018中国痴呆与认知障碍诊治指南（二）：阿尔茨海默病诊治指南》，中华医学杂志2018年第13期
3.王小琪，韩璎：《阿尔茨海默病诊断标准的演变》，《医学研究杂志》2018年第7期
4.《完善阿尔茨海默病防控体系的政策建议》，中国医药报
5.《纵览阿尔茨海默症领域交易趋势》，IQVIA，2022年5月
6.《及时发现阿尔茨海默病，罗氏微创血检获FDA突破性医疗器械认定》，药明康德，2022年7月
7.《2021年中国阿尔茨海默症AD诊断行业概览》，头豹研究，2021年3月
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